江戸方面から見て栗原宿の次の宿で、甲府盆地東部の水陸交通の要所でした。鎌倉街道との分岐点にあたるほか、甲府盆地と駿河（静岡県）を結ぶ富士川水運の船着場も置かれ、笛吹川を下って年貢米や物資が送られていました。
1834（天保4）年頃には本陣が1軒、脇本陣が2軒、旅籠が18軒あり、かなり大きな宿場町として賑わいました。葛飾北斎の浮世絵「富嶽三十六景　甲州伊沢暁」には、早朝の石和宿を出発する旅人の様子が描かれています。
石和宿が置かれた地域は、古代から甲斐国の中心として栄え、中世には甲斐源氏の武田信光の居館がありました。また、武田二十四将（武田信玄に仕えた中でも特に有能な武将24人）の一人、高坂弾正の生家もあったといわれています。